Pomen nadzora vlažnosti v proizvodnji, skladni z GMP

Skladnost z GMP v farmacevtski proizvodnji zahteva, da mora vsak postopek, oseba, okolje ali oprema, ki neposredno vpliva na kakovost in varnost izdelka, ki se proizvaja, delovati v določenih mejah.

Te določene omejitve bi morale biti pod neposrednim nadzorom proizvodne skupine, v primeru težav pa so na voljo protiukrepi. Poleg tega je treba za morebitni vpliv tveganja oceniti tudi vse druge dele proizvodnje ali skladiščenja, ki imajo posreden vpliv.

Vlažnost se morda ne zdi očiten vzrok težav ali nekaj, kar bi lahko celo povzročilo neskladnost proizvodnje, vendar se to lahko zgodi in se tudi zgodi. Ker nekdo ne vidi težave, še ne pomeni, da ni težave. Na veliko pojavov vpliva relativna raven vlažnosti, zato lahko proizvodni procesi postanejo manj učinkoviti, manj predvidljivi in ​​bolj nagnjeni k proizvodnji izdelkov, ki ne ustrezajo specifikacijam.

Nekatere pogoste težave, ki lahko nastanejo zaradi slabega nadzora vlažnosti, so:

Slika 1 prikazuje vpliv skladiščenja različnih materialov na spremembe relativne vlage. Skladiščenje v tem smislu ni omejeno samo na skladiščenje, ampak velja tudi za vse materiale, predmete ali opremo, ki dalj časa ostanejo na mirujočem mestu. Torej, pomislite na to tudi v okviru opreme in opreme v farmacevtskem proizvodnem obratu.

Slika 1: Vpliv RH% na materiale na statičnih lokacijah.

Pomembno je upoštevati razmerje med relativno vlažnostjo (RH%) in temperaturo zraka, saj bodo razlike v temperaturi vplivale tudi na RH%. Na primer, dovolj velik padec temperature zraka lahko povzroči kondenzacijo vodne pare. Hladne površine lahko povzročijo nastanek kondenza, če temperatura površine pade pod rosico zraka okoli nje.

Vlažnost v predelovalnih območjih
Kakovost in doslednost sta v farmacevtski proizvodnji ključni. Razmislite o naslednjih značilnih pogojih, ki jih najdemo na področjih, povezanih s proizvodnjo trdnega odmerjanja:

Slika 2: Tipični pogoji pri proizvodnji trdnih odmerkov.

Na sliki 2, če se vsebnost vlage v njih pravilno vzdržuje za določen postopek in okoliške prostore, verjetno ne bo prišlo do nobenih vprašanj, povezanih z vlago, niti glede proizvedenega materiala ali same proizvodne opreme.

Seveda so dejanske potrebne vrednosti RH% za kateri koli postopek odvisne od številnih dejavnikov, vključno z:

• Uporabljeni materiali in njihove sorpcijske izoterme, higroskopičnost in občutljivost na vodo.

• Sam proizvodni prostor: prostornina, izolacija stavbe, nadzor pretoka zraka, število odprtin, geografska lega, podnebje itd.

• SOP in vedenje upravljavca: cikli čiščenja, postopki za prenos materialov itd.

• GMP določene vrednosti, na katere lahko vplivajo drugi dejavniki.

Pogosto se lahko pojavijo težave, ko so bile v proizvodnih pogojih spremenjene nekatere spremembe, na primer nova formulacija izdelka, uporaba različnih polnil ali dodajanje osebja na dnu tovarne. Uvedba nekaj dodatnih ton materialov ali dodajanje dodatnega osebja v prostor bo spremenilo obremenitev sistema za upravljanje zraka in povzročilo težave z vlago.

Zato je treba na vseh področjih proizvodnje vedno skrbno upoštevati raven vlažnosti, ne le glede na material, ki se proizvaja, ampak tudi upoštevati vse druge učinke, ki izhajajo iz nepričakovanih ravni vlage v%, ki bi lahko nastale in bi lahko motele proizvodnjo.

Vprašanja, ki si jih morajo zastaviti proizvajalci farmacevtskih izdelkov, so:

• Ali stopnja relativne vlage v mojem objektu kadar koli presega določene vrednosti GMP?

• Če bodo, kako dolgo? Kakšen je čas obnovitve za vrnitev na določeno vrednost?

• Kakšen je vpliv tega izleta od določene vrednosti in ali moram na to reagirati?

• Ali je čas obnovitve določen ali spremenljiv? Na primer, z učinkovitim nadzorom vlage bo okrevanje hitrejše v suhih zimskih mesecih ali dlje v vlažnih, vlažnih obdobjih.

Upoštevajoč vse prejšnje točke, vzemite trenutek, da razmislite, ali imate težave z proizvodnjo vlage ali s kakovostjo na proizvodnih območjih. Težave se lahko pojavijo na podlagi številnih dejavnikov:

• Pretok API in pomožnih snovi ni pričakovan; lahko je prehitro ali prepočasno, odvisno od vpliva vlage na materiale.

• Kot vzorca v vzorcih prahu ali granulata (slika 3) ni takšen, kot je bilo pričakovati. Če lahko z majhno količino vode premostimo vrzeli med delci, bo elektrostatično privlačenje vode na površine spremenilo kot počivanja, še en znak, da se lahko značilnosti pretoka spremenijo.

• Ali pri tehtanju serij surovin ali končnega izdelka prihaja do sprememb, ki bi jih lahko povzročila nihanja vsebnosti vode? To je mogoče določiti s sorpcijskimi izotermami materialov, ki se tehtajo.

• Ali obstajajo znaki zamašitve, lepljenja ali drugih ovir v silosih, posodah, cevovodih in procesni opremi? Ali pnevmatski prevoz traja dlje, kot je bilo pričakovano? Ali obstajajo dodatni hrup in vibracije, ki bi jih lahko pripisali blokadam? Pomembno si je zapomniti tudi, da bo povišan zračni tlak pnevmatičnih transportnih sistemov vplival na rosišče zraka znotraj sistema in kondenzacija lahko nastane pri višjih od pričakovanih temperatur.

• Pri uporabi embalaže, ki prepušča vlago, kot so plastične vrečke in poltrde vrečke iz polietilena z nizko gostoto (LDPE) za parenteralne izdelke velike količine (LVP) in ampule, steklenice in viale LDPE, je treba ustrezno upoštevati stabilnost vsebine v pogojih visoke vlažnosti.

• Vlaga ima lahko neželen učinek na kemično stabilnost (npr. Nekateri antibiotiki lahko podvržejo hidrolizo) in fizično stabilnost (npr. Hitrost raztapljanja se lahko spremeni). Zdravila s funkcionalnimi skupinami, kot so estri, amidi, laktoni ali laktami, so lahko dovzetna za hidrolizno razgradnjo, kar je pogost način razgradnje zdravil. Številni polimeri, ki so dovzetni za hidrolizo, na primer, poliesteri PLA in PLG se razgradijo z naključno hidrolizo, ki poteka homogeno v večjem delu polimerne naprave.

• Razmislite o vplivu vlage v razsutih materialih in končnem izdelku.

Slika 3: Kot nagiba prahu ali granulata je najbolj strm kot spuščanja ali potopitve glede na vodoravno ravnino, na katero je mogoče zložiti material brez drsenja. Pogosto se v predprodukciji izvede meritev kot preverjanje kakovosti, da se zagotovi, da material teče, kot bi moral.

Tudi če upoštevamo vse te dejavnike, bodo morda potrebni bolj radikalni ukrepi. Morda bi bilo primerno, da se vrnete na začetek in vprašate: "Kako je bila v fazi raziskav in razvoja določena raven vlažnosti v proizvodnih in skladiščnih procesih?"

V nekaterih primerih so okoljski pogoji za proizvodnjo novega izdelka sprejeti iz podobnega obstoječega izdelka, ki je že v proizvodnji, na podlagi predpostavk, da:

• Ti pogoji delujejo in so dokazani, zato se zdi, da med obema izdelkoma ni večjih razlik.

• Zlasti v primerih, ko se obstoječi proizvodni prostor zamenja za nov izdelek, lahko razpoložljivi sistem HVAC ustvari te pogoje.

Skladiščenje in skladiščenje
Pomembno je upoštevati izpostavljenost farmacevtskega izdelka vlagi skozi celoten postopek proizvodnje. Pri skladiščenju in skladiščenju je treba odstopanja od želenih temperaturnih in vlažnih razmer minimizirati, nadzorovati in dokumentirati.

Na žalost so izleti s temperaturo in vlago skoraj neizogibni, vendar bo avtomatizirano vodenje sistemov za nadzorovanje ogrevanja in hlajenja in vlažnosti izboljšalo odzivnost in obnovo, poleg tega pa lahko zagotovi pretekle in trendne podatke za sledenje teh izletov.

Čeprav manjša odstopanja verjetno nimajo pomembnega vpliva, je pomembno upoštevati učinke temperaturnih ali vlažnih odstopanj na vsakem hrambi. To je lahko zastrašujoča naloga, saj ni nenavadno, da skladišča vsebujejo na stotine ali celo tisoče različnih zalog.

Prav tako je vredno razmisliti, da bodo v prihodnosti dodane nove postavke, kar bo zahtevalo določeno obliko presoje. Zato lahko ocena učinka postane ogromna naloga.

Lažje je zagotoviti, da se temperatura in vlažnost nadzirata v določenih mejah (npr. 72 ° F / 22 ° C pri 50% RH), podprti s samodejno ustvarjenimi hlodi. Upoštevajte, da bodo morda potrebne različne strategije ravnanja z zrakom glede na lokacijo in lokalno okolje vsakega skladišča.

Psihrometrija in nadzor vlažnosti
Obstajajo različni načini za nadzor vlažnosti ali, bolj pravilno, za poskus nadziranja vlažnosti.

Eden od načinov je uporaba zunanjega zraka za prezračevanje. Pri tej metodi mora imeti prezračevalni zrak nižjo vsebnost vlage kot zrak znotraj stavbe, da je učinkovit, zato je na milost in nemilost spreminjanju vremenskih in sezonskih razmer.

Tako moramo večinoma prezreti uporabo neobdelanega zunanjega zraka zaradi njegove variabilnosti. Namesto tega preučimo učinkovitejše načine zdravljenja zraka, ki vstopa v zgradbo ali je že v njej. Te metode vključujejo:

• Ogrevanje - ta aplikacija bo znižala relativno vlažnost, vendar absolutna vlaga ostane nespremenjena. Še vedno je enaka masa vodne pare in točka rosišča je nespremenjena. To bi lahko bila primerna strategija nadzora nad vlago za ogrevanje območja za udobje, v energetskem smislu pa je lahko sorazmerno draga.

• Hlajenje - pogostejša je uporaba hladilnih tuljav za zmanjšanje temperature zraka pod rosico. Ta metoda bo po ponovnem segrevanju hladnega zraka znižala RH, znižala pa bo tudi absolutno vlažnost. Vendar pa učinkovitost znatno pade, ko temperature zraka padejo pod 10 ° C. Poleg tega lahko neizogibna kondenzacija, ki nastane na hladilnih tuljavah, postane vprašanje vzdrževanja, če so nagnjeni k koroziji. Nazadnje so vlažni pogoji dobro gojišče bakterij in plesni, ki jih v bližini farmacevtske proizvodnje ne želijo.

• Razvlaževanje sušilnika (DH) - Ta metoda zmanjšuje relativno in absolutno vlažnost, poleg tega pa zmanjšuje temperaturo rosišča, vendar ni občutljiva na temperaturo, z delovnim območjem med 100 ° F in -40 ° F (40 ° C do -40 ° C) . Sistem omogoča manjše pretoke zraka v primerjavi z drugimi metodami čiščenja zraka, kar ima za posledico prihranek energije. Ta oblika natančnega nadzora vlažnosti je tudi zelo prilagodljiva za več virov energije (npr. Plin, paro, LPHW itd.), Zato lahko uporabljate razpoložljive komunalne in odpadno toploto. Poleg tega sistem deluje suho, kar zmanjšuje možnost rasti in vzdrževanja mikrobov, ki izhajajo iz vlažnih razmer, poleg tega pa lahko prevede na daljšo življenjsko dobo opreme. Poleg tega se lahko ta oblika uravnavanja vlage izsuši do -94 ° F (-70 ° C) rosišča, kar bo morda potrebno za občutljive API-je.

Zaključek
Ko je za objekt določen ciljni razpon RH, je treba te kakovosti nastaviti za kakovost in skladnost proizvodnje. Izvajanje učinkovite strategije nadzora vlažnosti v proizvodnji in skladiščenju farmacevtskih izdelkov bo zagotovilo celoletno skladnost z GMP in povečalo varnost izdelkov.

O avtorju
Martin Ginty je vodja globalne farmacevtske industrije za Munters, ponudnik rešitev za čiščenje zraka za nadzor vlažnosti in podnebja. Ima več kot 20 let izkušenj z izvajanjem projektov za avtomatizacijo na nacionalni in mednarodni ravni ter za sisteme HVAC.