Izdelava filmov za peroralno raztapljanje poteka z različnimi postopki, kot so nalivanje topil, vroče talina, poltrdno vlivanje, trdo disperzijsko ekstrudiranje in valjanje. Avtorja razpravljata o teh metodah in različnih parametrih, v katerih se ocenjujejo raztapljanje filmov.
2. januar 2011
Uredniki farmacevtske tehnologije
Farmacevtska tehnologija
Letnik 35, številka 1
Peroralni tanki filmi ali filmi za peroralno raztapljanje (ODF) zagotavljajo hitro sproščanje aktivne farmacevtske sestavine (API), če jo namestite na jezik. ODF nudijo alternativo za tablete, ki se peroralno razgradijo. Te dozirne oblike so nameščene na bolnikovem jeziku&ali na katerem koli tkivu ustne sluznice. Ko se mokri sline, film hitro hidrira in se prilepi na mesto nanosa. Hitro se razgradi in raztopi, tako da sprosti zdravilo za absorpcijo sluznice ali s spremembami omogoči oralno absorpcijo prebavil s hitro raztapljajočimi se lastnostmi. Ti filmi so bili sprva lansirani kot osvežilni izdelki, ki vsebujejo sestavine, kot sta mentol in timol. Ti filmi so na voljo kot osvežujoči izdelki proizvajalca Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) in Wrigley (Chicago) v Združenih državah Amerike ter Evropa in Boots (Nottingham) v Veliki Britaniji. Zengen (Woodland Hills, Kalifornija) proizvaja kloraseptični olajšavni trak v ZDA za dobavo benzokaina, lokalnega anestetika za zdravljenje bolečine v grlu.
Ti ODF vsebujejo filme, ki tvorijo film, kot so hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), pulalan, karboksimetil celuloza (CMC), pektin, škrob, polivinil acetat (PVA) in natrijev alginat. Dodatne sestavine, ki so vgrajene, vključujejo mehčalce, sladila in arome, barvila, sredstva za stimulacijo sline in sredstva za zgoščevanje. Primerna uporaba za hitro raztapljanje filmov je transdermalno dajanje nikotina, ki se nadomešča, ter kot antiulcerna in antihistaminska zdravila. Antipsihotična zdravila in zdravila za motnje spanja so prav tako potencialni kandidati za zdravila na recept (1–4). Prednosti ODF vključujejo boljšo prenosljivost, enostavnost uporabe, natančno odmerjanje, stroškovno učinkovitost in izboljšanje skladnosti s pacientom.
Proizvodnja ODF
Za izdelavo ODF lahko uporabimo enega ali kombinacijo naslednjega postopka: litje s topilom, poltrditev, vroče stiskanje (HME), trdo disperzijsko ekstrudiranje in valjanje (1, 4). Najpogosteje uporabljene metode izdelave filmov so vlivanje topil in HME.
Metoda vlivanja topil. ODF je prednostno pripravljen po metodi vlivanja topila, pri čemer se vodotopne sestavine raztopijo, da nastane bistra, viskozna raztopina. API in druga sredstva raztopimo v manjši količini v raztopini in jih kombiniramo z raztopino v razsutem stanju. Ta zmes se doda vodni, viskozni raztopini. Zaprti zrak se odstrani z vakuumom. Odstranjevanje je potrebno za pridobitev enakomerne lastnosti in debeline filma. Nastalo raztopino odlijemo kot film, pustimo, da se posuši, in narežemo na kose na želeno velikost. Lastnosti API-ja igrajo ključno vlogo pri izbiri ustreznega topila. Upoštevati je treba fizikalno-kemijske lastnosti API-ja. Te lastnosti vključujejo združljivost API-ja z drugimi pomožno tvorilnimi snovmi, združljivost s topili, polimorfno naravo izbranega API-ja in temperaturno občutljivost. Za izdelavo in pakiranje ODF-jev je treba upoštevati posebne previdnosti za nadzor učinka vlage. Slika 1 prikazuje kritične dejavnike, ki sodelujejo pri proizvodnji ODF po metodi vlivanja topila. Na stabilnost filma in njegove mehanske lastnosti pomembno vpliva prisotnost vlage. Drugi dejavnik, ki zahteva strog nadzor, je temperatura. Za vzdrževanje viskoznosti raztopine in temperaturne občutljivosti API (4) so potrebni nadzorovani temperaturni pogoji.
Za vlivanje raztopine na inertno podlago so potrebne posebne vrste opreme, kot so valji. Prostor med valjem in podlago določa potrebno debelino folije. Zadnji korak, sušenje filma, odstrani topilo in pomaga pridobiti končni izdelek. Običajno se kot inertna podlaga za vlivanje filma uporabljajo steklene, plastične ali teflonske plošče. Ko se tehnologija izdelave z laboratorijskega obsega prenese na proizvodno lestvico, lahko naletimo na več težav. Te težave lahko vključujejo vlivanje filma, pridobivanje enakomerne debeline folije in pravilno sušenje vzorca. V zadnjem koraku sušenja je potrebno izbrati pravilno vrsto sušilnika.
Ko se filmi posušijo, se izvede rezanje, odstranjevanje in pakiranje. Lahko se razrežejo primerne velikosti in oblike filmov. Običajno velikosti filmov so 3 x 2 cm2 in 2 x 2 cm2. Izbira embalaže je enako pomemben parameter za ODF. Embalaža mora zagotavljati zadostno mehansko trdnost za zaščito filma med pošiljanjem in pred zunanjimi dejavniki, kot sta temperatura in vlažnost. Glede na lastnosti filma lahko izberete posode z eno enoto in razpršilnike z več enotami. Pakirane folije se pregledajo, preden se pakirajo v sekundarno embalažo (4).
Ekstrudiranje z vročim taljenjem. HME se običajno uporablja za pripravo granul, tablet s podaljšanim sproščanjem ter transdermalnih in transmukoznih sistemov za dajanje zdravil (5). Proces HME je v zadnjem času pridobil priljubljenost v farmacevtski industriji. Na osnovi znanja iz industrije plastike lahko formulatorji iztisnejo kombinacije zdravil, polimerov in mehčalcev v različne končne oblike, da dosežejo želene profile sproščanja zdravil (5). Predelava filmov s to tehniko vključuje oblikovanje polimera v film s postopkom segrevanja, ne pa s tradicionalnim postopkom vlivanja topil (4).
Prednosti HME za tvorbo filmov vključujejo naslednje:
· Ni potrebno uporabljati topil ali vode
· Manj korakov obdelave
· Lastnosti API-ja za stiskanje morda niso pomembne
· Dober disperzijski mehanizem za slabo topna zdravila
· Enakomernejša disperzija drobnih delcev zaradi intenzivnega mešanja in mešanja
· Manj energije v primerjavi z metodami z visokim strigom
· Minimalni odpadki izdelka
· Možnost povečanja obsega
· Dober nadzor delovnih parametrov.
V postopku HME se API in druge pomožne snovi mešajo v suhem stanju, začne se postopek segrevanja in staljeno maso iztisne iz vroče taline. Prednost tega postopka je popolna odstranitev topila. Filme pustimo, da se ohladijo, in jih razrežemo na želeno velikost. Zaradi visoke temperature, uporabljene v postopku, je primeren za termostabilna zdravila. V tem postopku ni mogoče uporabiti zdravil, občutljivih na temperaturo.
V tabeli I primerjamo vlivanje topil in HME za proizvodnjo ODF. Vlivanje topila je v primerjavi s HME, ki je brezvoden in zahteva termostabilna zdravila, hidratičen postopek, primeren za termostabilna in termostabilna zdravila. Repka idr. preučil je vpliv klorfeniramin maleata (CPM) na aktualne filme HPC s HME (5). Poročalo se je, da CPM deluje kot učinkovit mehčalec, s čimer se poveča odstotno raztezanje in zmanjša natezna trdnost na odvisen od koncentracije. CPM deluje tudi kot pripomoček za obdelavo pri ekstruziji vroče talinskih filmov, saj omogoča obdelavo filmov pri nižjih temperaturah (6).
Opravljena je bila ocena HME in in vivo bioadhezivnih lastnosti folij HPC, ki vsebujejo sedem polimernih dodatkov na povrhnjici ljudi (7). HME filme, ki vsebujejo aditive z in brez mehčalcev, je pripravila HME. Vključitev karbomerja (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) in polikarbofila v folije HPC je močno povečala bioadhezijo. Veliko študij je bilo izvedenih z uporabo HME za pripravo trdnih disperzij. Poročalo se je, da je z ekstruzijo taline mešljivih sestavin nastala amorfna trdna raztopina, medtem ko je zaradi ekstruzije nepomembne sestavine amorfno zdravilo razpršeno v kristalnem pomožnem snovju (8). Postopek je bil uporaben pri pripravi trdnih disperzij v enem koraku. Ekstruder je sestavljen iz dveh različnih delov. Prvi del je sestavljen iz transportnega sistema, ki prevaža material in daje stopnjo distribucijske mešanja. Drugi del, sistem za barvanje, materiale oblikuje v želeno obliko. Mešanica nosilcev drog se napolni v rezervoarju in ga stisne, zmeša in stopi s pomočjo ekstruderja. Matica oblikuje talino v želeni obliki, kot so granule, kroglice, filmi ali prah, ki jih je mogoče nadalje obdelati v običajne tablete ali kapsule. Za snovi, dovzetne za oksidacijo in hidrolizo, je treba v celoti odstraniti kisik in vlago (9).
Polkrožno ulivanje. Pri postopku polnjenja s poltrdino pripravimo raztopino vodotopnega polimera, ki tvori film. Nastala raztopina se doda raztopini kislinsko netopnega polimera (npr. Celuloza acetat ftalat in celuloza acetat butirat), ki ga predhodno pripravimo v amonijevem ali natrijevem hidroksidu. Dodamo ustrezno količino mehčalca, da dobimo maso gela. Pripravljeno maso gela vlijemo v filme ali trakove s pomočjo nadzorovanega vira toplote. Debelina folije se uravnava med 0,015-0,05 inča (9).
Ekstrudiranje s trdno disperzijo. Izraz trdna disperzija se nanaša na disperzijo enega ali več API-jev v inertnem nosilcu v trdnem stanju v prisotnosti amorfnih hidrofilnih polimerov z uporabo metod, kot je HME. Pri ekstrudiranju s trdno disperzijo se z drogo iztisnejo negibljive komponente in pripravijo se trdne disperzije. Trdne disperzije se s pomočjo matric oblikujejo v filme. Zdravilo raztopimo v primernem tekočem topilu. To raztopino vgradimo v talino poliolov, kot je polietilen glikol, dobljeno pod 70 ° C, ne da bi odstranili tekoče topilo. Izbrano topilo ali raztopljeno zdravilo se ne sme mešati s talino polietilen glikola. Polimorfna oblika zdravila, oborjenega v trdni disperziji, lahko vpliva na uporabljeno tekoče topilo (9, 10).
Metoda valjanja. Pri postopku valjanja se raztopina ali suspenzija, ki vsebuje zdravilo, valja na nosilec. Topilo je predvsem voda in mešanica vode in alkohola. Film posušimo na valjarjih in ga narežemo na želeno velikost in oblike. Film je narejen s pripravo premiksa in dodajanjem API-ja, nato pa nastane film (11). Premična ali glavna šarža, ki vsebuje polimer, ki tvori film, polarno topilo in druge pomožne snovi, razen API-ja, se doda v rezervoar za dovodno serijo. Vnaprej določeno količino glavne serije nadziramo in dovajamo preko mešalne črpalke in regulacijskega ventila v mešalnike. Skozi odprtino dodamo želeno količino zdravila v želeni mešalnik. Po mešanju API-ja z osnovno serijo za zagotovitev enotne matrice se matrika dovaja v ponev s pomočjo dozirnih črpalk. Debelina folije se uravnava z doziranim valjem. Film se na koncu oblikuje na podlago in ga odnese s pomočjo podpornega valja. Vlažni film posušimo z uporabo sušenega dna z nadzorom, po možnosti v odsotnosti zunanjih zračnih tokov ali toplote na površini filma.
Vrednotenje ODF
ODF se ocenjuje z različnimi parametri, kot so debelina, mehanske lastnosti filma, vzdržljivost zlaganja, vsebnost testa / zdravila, pa tudi s študijami razkroja in vitro, raztapljanja in vitro, površinske morfologije in okusa (12, 13 ).
Debelina. Debelino traku lahko izmerite z mikrometrom na različnih lokacijah. Ta meritev je bistvena za ugotavljanje enakomernosti debeline folije, saj je ta debelina neposredno povezana z natančnostjo odmerka v traku.
Mehanske lastnosti filma. Mehanski izvedenci so natezna trdnost, odstotno raztezanje in modul elastičnosti.
Natezno trdnost. Natezna trdnost je največja napetost, uporabljena na točki, ko se vzorec traku zlomi. Izračuna se z uporabljeno obremenitvijo pri razpoku, deljeno s površino preseka traku, kot je navedeno v enačbi spodaj:
Odstotek podolgovanja Ko se uporabi stres, se vzorec filma raztegne in ta stres se imenuje naprezanje. Deformacija je v osnovi deformacija filma, deljena s prvotno dimenzijo vzorca. Ko se vsebnost mehčalca povečuje, opazimo podaljšanje filma.
Odpornost na trganje. Odpornost proti pretrganju plastičnega filma je kompleksna funkcija njegove končne odpornosti proti zlomu. Uporabljena je zelo nizka hitrost nalaganja 51 mm / min. Zasnovan je za merjenje sile za začetek trganja. Največji stres ali sila (ki jo običajno najdemo v bližini začetka trganja), potreben za raztrganje vzorca, se pri newtonih zabeleži kot odpornost proti trganju.
Modul mladega&# 39 ali elastični modul. Modul mladosti&# 39 ali elastični modul je merilo togosti filma. Predstavljamo ga kot razmerje uporabljenega napetosti, deljeno z obremenitvijo v območju elastične deformacije:
Trdi in krhki trakovi kažejo visoko natezno trdnost in modul Young&# 39 z manjšim odstotnim raztezkom.
Zložljiva vzdržljivost. Vzdržljivost zgibanja se določi s ponavljajočim zvijanjem filma na istem mestu, dokler se film ne zlomi. Število stiskanja filma brez lomljenja se izračuna kot vrednost vzdržljivosti zlaganja.
Vsebnost testa / drog. Vsebnost testa / zdravila je določena s katero koli standardno metodo analize, opisano za posamezen API v kateri koli od standardnih farmakopej.
Razpad in vitro. Čas razpadanja kaže na dezintegracijske značilnosti in lastnosti raztapljanja filma. Za to študijo smo film glede na dimenzije, potrebne za odmerjanje odmerka, postavili na žično mrežo iz nerjavečega jekla, ki je vsebovala 10 ml destilirane vode. Čas, potreben za prelom filma, je bil označen kot čas razkroja in vitro.
Raztapljanje in vitro. Študije raztapljanja in vitro se lahko izvedejo s spremembami standardnega aparata za košarico ali vesla, opisanega v kateri koli farmakopeji, ker običajni lopatski aparat lahko privede do plavanja filma. Medij za raztapljanje bo izbran glede na pogoje pomivanja in največji odmerek API-ja.
Površinska morfologija. Študijo površinske morfologije ODF izvedemo z metodo okoljskih skenirnih elektronskih mikroskopov. Enakomernost filma in odsotnost por in strij kažejo na dobro kakovost ODF.
Ocenjevanje okusa. Študijo ocene okusa lahko izvedemo s pomočjo skupine prostovoljcev. ODF mora imeti želeno sladkobo in okus, sprejemljiv za pacienta. V ta namen se uporabljajo in vitro metode s senzorji okusa, posebej zasnovana naprava in sproščanje zdravil po modificiranih farmakopejskih metodah. Poročali so tudi o eksperimentih z elektronskimi meritvami jezika, ki ločijo med sladkostjo v formulaciji za prikrivanje okusa.
Klinična in regulativna zahteva
Za označitev bioekvivalentnosti zdravila v primerjavi z obstoječimi peroralnimi zdravili je potrebna kratka uporaba nove droge. Upoštevane so študije raztapljanja in vitro in enakovrednost terapije. Lahko se oceni primerjalna bioekvivalenca med peroralno razpadajočo tableto in ODF. Če ima ODF drugačen ciljni farmakokinetični profil v primerjavi z obstoječim zdravilom, ki se trži, se ODF šteje za novo dozirno obliko. Za novo odmerno obliko je potrebna nova klinična študija. Nova klinična študija ponuja prednost treh let tržne ekskluzivnosti izdelka. Predklinične študije strupenosti niso potrebne, če je molekula enaka kot v odobrenem zdravilu. V takih preskušanjih je treba dokazati varnost, prenašanje in učinkovitost. Testiranje draženja oralne sluznice se izvaja tako na živalskih modelih kot pri ljudeh. Torbica za hrček-lička je najprimernejši model za napovedovanje meril draženja pred testiranjem na ljudeh (12).
Sklep
ODF so možna alternativna dozna tableta za oralno razgradnjo tablet. Ti filmi ponujajo prednosti prijetnega občutka ust in hitrega razpada v ustih. Vlivanje topila, vroče stiskanje, poltrdenje, trdo disperzijsko ekstrudiranje in valjanje so pomembne proizvodne metode za izdelavo teh filmov.
Renuka Mishra * je docent, Avani Amin pa profesor na oddelku za farmacijo in farmacevtsko tehnologijo na Inštitutu za farmacijo, univerza Nirma, Ahmedabad, Gujarat, Indija, avtocesta Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, Indija, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Komu je treba nasloviti vso dopisovanje.
Reference
1. S. Borsadia, D. O' Halloran in JL Osborne, Drug Del Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh in W.Pfister,&"Intraoralni dostavni sistemi: pregled, trenutno stanje in prihodnji trendi," v Dostava drog v ustno votlino: Molecules to Market, T. Ghosh in W. Pfister, ed. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), str. 1–34.
3. PV Arnum,&"Proizvodnja izdelkov za proizvodnjo trdnih odmerkov, GG"; Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra in A. Amin, Pharm. Technol. EUR. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka in sod.,&"Vroče taljenje, GG"; v Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick in J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, letnik 2, 2. izdaja, 2002), str. 1488–1504.
6. MA Repka in JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka in JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya in sod., Int. J. Chem. Teh. Raziskava 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole et al.,&"Farmacevtske in druge dozirne oblike, GG"; US patent št. 5648093, julij 1997.
11. RK Yang in sod., GG, "Tanki film z neegogeno agregatno enotno heterogenostjo in sistemi za dostavo drog, narejen iz njega," US patentna prijava 20080226695.
12. R. Mishra in A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).